卫生型、无菌型仪表的发展现状与趋势
Development Status and Trends of Hygienic and Aseptic Instrument
——访上海医药工业研究院汤继亮教授
——Talk with Prof. Tang Jiliang from Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
随着世界经济全球化的快速发展和我国对与人民健康安全息息相关的食品药品质量和安全问题的高度重视，
“食品卫生”“药品卫生”已成为人们生活中的重要话题与聚焦点。
中国医药卫生总体水平被世界卫生组织排在第144位，这一排名反映出我国医药卫生现状不容乐观，
而近几年频发的因食品药品卫生问题引发的人身健康甚至生命受到危害的恶劣事件，
也充分证明了食品药品卫生对人身健康、生活安全与国家稳定的重要意义。
生产设备的卫生是食品药品卫生中至关重要的一个环节，
而近年来国家针对食品药品行业生产设备所实施的一系列政策与法规，
也使得许多从事食品药品生产、设备制造和工程设计的相关单位与人员对设备卫生这一概念有了新的认知与了解，
并越来越重视其在食品药品生产中的作用。
此次，《仪表世界》杂志有幸采访到上海医药工业研究院汤继亮教授，
与读者一起分享汤教授在医药工业工程自动化领域多年的研究成果与心得，
并借此契机，与汤教授一起探讨卫生型、无菌型仪表的发展现状与趋势。
汤继亮（先生）
1970年毕业于上海科学技术大学物理专业，1973年至1996年分别于国家燃料化工部南京动力学校、上海业余工业大学、上海业余科技进修学院和上海交通大学进修自动化仪表、自动化控制和计算机应用专业；1989年和1992年分别于上海干部培训中心和中国药科大学进修高级英语专业。1970年7月至1977年12月在安徽萧县化肥厂担任自动化专业和电气专业技术负责人；1998年1月至2006年9月退休在上海医药工业研究院工作，负责创建医药工业自动化专业研究课题组，先后任工程师、高级工程师和研究员。长期从事医药工业自动化和信息化工程的研究和设计工作。曾担任国家医药管理局电子技术改造医药传统产业专家组专家，获国家注册自动化系统工程师（ASE）和国家注册设备监理师执业资质。先后承担和完成数十项国家、部属科研课题和工程设计项目，其中包括医药自动化装备的研制、医药工业自动化系统工程设计和科研项目。在各类专业会议、手册、期刊和杂志发表有数十篇论文。目前同时担任北京大学国际药物工程管理硕士项目客座教授、华东理工大学GMP研究生班客座教授、上海市政府采购评审专家、中国医药设备工程协会专家委员会委员、上海医药行业协会信息化专业委员会特聘专家和上海市化工学会化工自动化专业委员会、计算机化工应用专业委员会委员等职务。
汤继亮（先生）（图左）和本刊编辑高婷（图右）
《仪表世界》：卫生型、无菌型、GMP、GAMP、3-A的基本概念及国内、国外标准号分别是什么？
汤继亮：“卫生型”(Hygienic)要求最初主要是源自于食品行业（包括饮料、乳制品等），现在已扩展到医药行业，目的是为了确保食品药品的卫生和安全，确保所有与食品药品相关的元素（包括原料、辅料、中间品和成品等）不会通过接触的器具、设备（包括生产加工设备、仪表、阀门等）和环境与有毒、有害、有污染的物质成分或不适合混淆的物质接触和相混。为了满足这些特殊要求，通常对有可能与食品药品直接接触的器具与设备及其零部件的材料、结构、性能、加工（如焊接、抛光等）、洁净处理等方面都有着一系列所谓的卫生型要求，例如在材料无毒无害性要求方面，包括：根据不同条件要求选用不同等级不锈钢材料（304L、316L、410、409、329）；所选用的各类聚合材料、各类橡胶弹性体材料、粘合剂、润滑剂、测量传导液材料、热隔离材料、外镀材料等不得含有毒有害成分、有毒有害成分不得渗出或渗入等；结构方面要求表面光洁、无死角，不易积垢残留、不易污染，容易冲洗（常采用快开卡箍接口）和容易灭菌消毒等；防染菌防污染方面要求有严格的密封隔离，防有毒、有害和污染物进入和泄出、耐高温消毒灭菌；加工方面要求有一定的光洁度和焊接性；维护方面要求有合适的清洁剂、内外表面容易清洁、便于在线清洁（CIP）和在线消毒（CIS）等。
“无菌型”(Aseptic)实际主要是要求确保没有有毒、有害微生物和细菌存在、生长和进入器具与设备。因此，这些器具和设备通常除了有一般的卫生型要求之外，还往往有严格的密封和隔离，容易灭菌消毒、耐高温灭菌消毒等的要求，特别是结构和安装使用上不允许有灭菌消毒的死角等。
目前仪表设备通常是称为卫生型，较少被称为无菌型，因为仪表、控制阀等设备本身不可能是无菌的，但针对用于有无菌要求的药品生产场合以及与该类药品有直接接触可能的仪表设备，除了有通常的卫生型要求之外，在材料和结构上还必须满足严格的密封隔离性能和具有承受严格和充分高温灭菌消毒或化学灭菌消毒的性能和条件，安装和使用时不易产生灭菌消毒的死角等，以便可以真正满足无菌和避免染菌的要求。
关于“卫生型标准”问题，对于仪表设备，目前国内还没有专门的卫生型或无菌型标准，可以作为认证的是国外的两个主要卫生型标准：其中一个就是以美国3-A卫生标准公司（3-A Sanitary Standards，Incorporated）为主负责制定的所谓“3-A卫生标准（Voluntary Standards）及其实施指南（Accepted Practices）”；另一个是由欧洲卫生工程设计组织（European Hygienic Engineering & Design Group，EHEDG）负责制定的“EHEDG指南文件（EHEDG Guidelines）”。这两个卫生型标准原来主要都是针对食品（包括饮料、乳制品）行业的生产、加工、包装过程中有卫生型（包括无菌）要求的设备、管件、部件或工程的。这两个标准目前也已被推广应用于制药行业，并也逐步推出了专门针对制药行业的卫生型标准（如3-A标准中的“P3-A标准”）。同时，这两个标准组织也都承担了对世界各国有卫生型要求的设备产品及其供应商进行有关卫生型测试、认证和复检的服务，颁发有关卫生型认证证书（如：3-A证书和EHEDG证书）。目前，国外很多公司的卫生型仪表、阀门和传感器产品都分别获取了这种标准的证书。
到目前为止，已经发布的美国通用的3-A卫生型标准及其实施指南共计有82个；另有制药行业专用的P3-A卫生型标准3个；它们的标准号有如：“3A 01-08储罐（Storage Tanks）”“3A 46-03折光仪与能量吸收光学传感器（Refractometers and Energy-Absorbing Optical Sensors）”“3A 54-02隔膜阀（Diaphragm-Type Valves）”等，而欧洲EHEDG卫生型标准共有41个标准文件，它的标准号有如：“Doc.8卫生型设备设计准则（Hygienic equipment design criteria.）”“Doc.37传感器的卫生型设计与应用（Hygienic Design and Application of Sensors）”等。这些标准一般都是需要收费购买的。关于美国3-A标准的有关内容，可以参见我于2011年发表在《医药工程设计》第4期上的文章《3-A卫生标 准的由来及目录内容》。
所谓“GMP”是《药品生产质量管理规范》的英文译义“Good Manufacturing Practice”的缩写。为了确保药品的生产质量，世界各国的药品质量监管部门或组织（如美国FDA、欧盟、世界卫生组织WHO等）都分别制定了各自的GMP规范。这个规范牵涉到影响药品质量的方方面面（包括：工艺、设备、厂房、环境、物料、成品、人员、制度、方法等）。
由于药品生产的特殊性，按照GMP的要求，在药品工业生产过程中，为了确保药品的质量和防止药品污染、染菌和混药情况发生，所有与药物原辅料、半成品和成品直接接触的检测仪表和执行器与生产设备一样，其材料和结构等都必须严格符合前面所说的卫生型和无菌条件要求。
我国卫生部于2011年正式发布了最新版的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，其中还包括了“无菌药品”“原料药”“生物制品”“血液制品”“中药制剂”5个具体附录。为了有助于具体落实GMP规范的实施，我国国家食品药品监督管理局还专门组织制订了具体的《药品GMP指南》。GMP规范是属于国家强制性质量规范，我国《国家药品安全规划（2011-2015）》中明确要求全国所有的制药企业到2015年药品生产必须百分百符合新修订的GMP规范。
另外值得一提的是：为了确保药品整个生命周期各个方面的质量，实际上除了药品的生产过程必须符合GMP规范之外，国内外的药监机构和有关医药组织对药品的研发、临床、经营、配送和使用也都还有包括GLP、GCP、GAP（中药材）、GSP、GDP和GUP等一整套严格的质量管理规范。除此之外，药品在研发、临床、生产、经营、配送和使用的所有过程中，离不开大量与药品质量息息相关的计算机化设备和系统，为了确保这些设备和系统的处理过程与结果，满足上述各相关法规GxP的符合性，满足这些系统所处理的数据（尤其是与药品质量密切相关的数据、信息）的真实性、完整性和可追溯性，国际上还有一项公认和重要的指南，即所谓的“GAMP”。
为了确保“患者安全、产品质量和数据完整性”，根据包括美国FDA在内的国外药监机构的法规和国际药物工程协会（ISPE）所制定的GAMP指南的要求，医药行业所有与药品生产质量相关的重要数据输入、处理和存储的设备与系统必须符合FDA 21CFR Part11规范对电子记录、电子签名的要求；所有与药品质量相关的计算机化系统必须经过严格的计算机化系统验证CSV（Computerized System Validation）。另外，对整个自动化的工程，也都需要进行必要与合理的验证和确认（包括：DQ、IQ、OQ、PQ），并形成完整的验证文档。这些要求都是其他行业所没有的。
所以，GAMP是国际药物工程协会（ISPE）从确保计算机化系统既能满足预定用途又能符合GxP法规要求出发，组织专家编写的一套有关计算机化系统验证的指南文件。
GAMP是“Good Automation Manufactory Practice”（良好自动化生产实践指南）的英文缩写。GAMP从1994年2月提出草案开始到2008年2月先后提出了五个版本。2012年12月修订出版了第四版，简称GAMP4。GAMP4把目标对象从单纯的制药业扩展到了医药保健业，其中包括生物技术和医疗器械；范围从GMP范围扩展到GCP、GLP和GDP范围内的自动化系统。由于GAMP4的副题为“Guide for Validation of Automated System”，所以GAMP又常被称为《自动化系统验证指南》。到2008年2月，GAMP再次进行重大更新，出版到现在最新的第五版，该版名称改为《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems》（《遵从GxP计算机化系统监管的风险管理方法》），简称GAMP5。
GAMP5以自动化系统为重点扩大到整个计算机化系统，强调基于质量风险管理和可增减生命周期的计算机化系统验证方法的灵活性和效率，强调发挥供应商在系统整个生命周期过程中的作用，强调确保计算机系统合规性的有效性和持续性。
应该指出的是：由ISPE所制定的GAMP和GMP不一样，它不属于强制性的规范和具体的标准，而是一个理论和实践方法上的指南。因为它不属于规范，ISPE也不属于认证机构，所以在GAMP中也声明：任何“已通过GAMP认证”或“已获得GAMP批准”的宣称都是不合适的。但GAMP5所提出的许多理论、概念和方法还是非常科学和有道理的，所以虽然它不属于法规和具体标准，但却是目前国际制药行业进行计算机化系统验证的主要参考依据。目前大部分从事计算机化系统验证的系统供应商或验证咨询公司，实际上也是根据他们自己对GAMP的理解所建立的所谓验证模板进行计算机化系统验证活动的。只不过其中有的是合理和完整的，而有的则未必完全合理和完整。
另外，应该注意的是，虽然在GAMP中也提供了一些方法上的参考和模板，但是面对各种类型的计算机化系统，实际上还需要我们认真研究和了解被验证对象及其应用过程以后，才有可能形成真正合理的可操作的验证方案。所以如何真正理解GAMP的概念，根据不同的计算机化系统的特点和要求，分门别类建立真正科学、合理和可操作的验证模式，将是一个意义重大的课题。只有这个问题解决好了，所谓的计算机化系统验证才有可能在我国制药行业合理地普遍展开。有关GAMP的进一步介绍可以参见我2012年发表在《医药工程设计》第4期上的文章《GAMP5的基本概念和内容简介》。
《仪表世界》：符合GMP是否就一定是卫生型、无菌型？无菌型是否一定是卫生型？
汤继亮：一般来说，目前仪表设备通常是称为卫生型，较少被称为无菌型，但对于用于无菌药品生产场合以及与无菌药品直接接触的仪表设备，除了一定有卫生型要求之外，往往还特别强调严格灭菌和密封隔离等防染菌的要求。
所以说，一般有GMP要求的生产设备和场合，尤其是与药物物料直接接触的仪表一定是卫生型的，如果药物是无菌药品，则除了必须满足卫生要求外，还必须满足防染菌的无菌要求。因此一般卫生型仪表设备不一定满足无菌要求，但有无菌要求的一定是卫生型的。另外，卫生型仪表设备常常采用不锈钢快开卡箍接口（但也不是全部），而采用不锈钢快开卡箍接口的仪表设备并不一定就是卫生型。这些都是比较容易混淆的。
《仪表世界》：GMP与GAMP是什么关系？
汤继亮：GMP和GAMP是完全不同的两个概念。前面已经介绍了：GMP是各国的药品质量监管部门和组织为了确保药品的生产质量而制定的《药品生产质量管理规范》，它涉及到影响药品质量的方方面面（包括：工艺、设备、厂房、环境、物料、成品、人员、制度、方法等），它属于国家强制性质量规范。
GAMP和GMP不一样，它不属于强制性的规范和具体的标准，而是一个理论和实践方法上的指南。由于该指南所提出的许多理论、概念和方法非常科学并且合理，所以虽然它不属于法规和具体标准，但却也是目前国际制药行业进行计算机化系统验证的主要参考依据。目前大部分从事计算机化系统实验的系统供应商或验证咨询公司，实际上也是根据他们自己对GAMP的理解所建立的所谓验证模板进行计算机化系统验证活动的。
应该指出的是，我国国家食品药品监督管理局今年3月21日正式把“计算机化系统”的要求列为新版GMP规范的新增附录，因而有关计算机化系统及其验证将正式成为我国GMP内容的一部分，并且会成为强制性的规范要求。该附录的提出也弥补了我国药品质量管理规范的重大缺项。
《仪表世界》：仪表与控制阀如何实现符合GMP或GAMP？
汤继亮：实际上，GMP或GAMP都不是针对仪表和控制阀本身的规范和标准，它们除了对与药品质量有关的计算机化控制系统、数据采集处理系统或产品（尤其是软件）有满足计算机化系统验证CSV、电子记录和电子签名（如：美国联邦法规FDA的21CFR Part11）方面的要求，对与药品质量相关的物料和环境直接接触的仪表或控制阀有满足卫生型和无菌要求之外，并没有提出其它比较直接和完整的要求。
因此，在这方面可以参照前面讲到的我国2010年版GMP规范的“计算机化系统”附录、我国药品GMP实施指南、ISPE的GAMP的要求以及美国3-A和欧洲EHEDG卫生型标准。
《仪表世界》：国内、国外哪些仪表或控制阀产品已经达到符合GMP或GAMP？
汤继亮：目前国外的现场仪表或控制阀生产企业很多都有卫生型产品，他们当中相当一部分都获取了美国3-A认证和欧洲EHEDG卫生型认证的证书，这些已被认证的仪表和控制阀产品及其供应商的名单都可以从他们的网站查到（如：艾默生、E+H、西门子等公司的各类卫生型变送器、传感器和现场仪表；宝帝、盖米、阿法拉伐等公司的卫生型阀门；卓罗尼克、维萨拉等公司的卫生型温湿度传感器等。具体可参见美国3-A和欧洲EHEDG公布的认证清单）。一般这些供应商都应该可以提供他们产品的卫生型认证的证书文件，不过用户也要注意这些证书的有效期。
由于目前对于有关计算机化控制系统、数据采集处理系统及产品（尤其是软件）本身还没有一个公认和权威的认证机构承担这方面的测试和认证工作（包括有关法规和指南的制订机构或组织，如ISPE），因此大部分这方面产品的CSV认证文件还是由供应商自己提供。目前国外一些著名的系统、仪表和软件供应商据称都能提供符合CSV要求的系统、仪表和软件产品，并能提供相应的合规性文件（如：西门子的PCS7系统、BMS系统、WinCC软件、罗克韦尔的ControlLogix系统、ABB的800x系统、艾默生的DeltaV系统、欧陆公司的6000系列记录仪、霍尼韦尔的EBI系统、Wondware的InTouch软件、GE的iFIX软件、维萨拉的环境连续监测系统等）。
国内仪表和控制阀行业应该也有很多卫生型产品，但是因为我国暂时还没有自己的卫生型产品标准，也缺少比较权威的认证机构，因而他们的产品还缺乏严格的产品认证。所以从性能价格比考虑，在选用这类产品时需要从卫生型机理、现场使用经验和现场实际要求和效果方面做认真和慎重的评估。
但有一点需要注意，即我们在采用已经取得国外认证（包括3-A等）的卫生型产品时，也依然要注意在实际应用中是否真正满足卫生型要求。例如目前大部分的球阀，由于它们的球体与阀座基本上无法快速分离清洗，因而无论球阀是处在打开或关断状态下，曾经被某物料沾附过的阀座内表面是很难清洗，更难确保清洁干净的。所以，即便是取得国外认证的卫生型球阀，在卫生型要求比较严格的情况下，显然也是不适用的。这就是为什么在许多食品药品生产过程中，选用卫生型隔膜阀和卫生型蝶阀居多。
《仪表世界》：仪表在向卫生型和无菌型发展的过程中有没有什么困难？要如何克服？
汤继亮：目前最大的困难是，许多供应商和用户对所谓卫生型和无菌要求缺乏认识，对国外的有关标准缺乏真正的了解，同时我国暂时也还没有自己的卫生型产品标准，缺少比较权威的认证机构。所以要克服上述困难，必须逐步加强开展相关的宣传和改进工作，让供应商和用户对卫生型和无菌要求有更深刻的认知与了解，重视其在食品药品生产过程中的重要作用。同时，在加强对国外有关卫生型标准的宣传和研究基础上，我国有关部门也应该研究尽早制订我国自己的卫生型标准和认证制度。
《仪表世界》：在仪表等一些设备的卫生型和无菌型方面，食品饮料、制药、日化这些行业的要求相对会高一点，那中国在引用了GMP和GAMP的相关要求以后，以上一些行业的发展与之前相比有没有一些变化？有没有一些推动作用？体现在哪些方面？
汤继亮：近几年来，随着医药行业中合规性交流的加深，尤其是我国对药品生产质量管理要求的提高（包括新版GMP规范的发布和实施），越来越多的人对国外GMP和GAMP有了更深入的了解和理解，在仪表设备的选用上越来越重视卫生型和无菌要求，这也促进了仪表供应商对自己相关产品的合规性标准、质量和认证工作的重视。
《仪表世界》：您认为仪表的卫生型和无菌型在未来的发展趋势是怎样的？
汤继亮：我认为在医药、食品行业，无论是仪表供应商还是用户都会越来越重视卫生型和无菌要求产品的标准、质量、认证和应用工作，减少现在许多不合格或虚假的所谓卫生型和无菌型产品现象。
■ 编者后记 / CONCLUSION
采访中，汤教授对卫生型、无菌型、GMP、GAMP、3-A等一些基本概念做了重点强调，他认为，自动化仪表生产企业首先要对这些概念做到全面理解，在知识理论层面上提高认识，才能将这一系列标准要求贯彻到实际生产中，进而能够生产出符合卫生及无菌要求的产品；而用户也应提高对卫生型、无菌型仪表等产品的认识，选择符合要求的仪器设备纳入生产线。我们深知，只有生产商和用户对卫生型、无菌型仪表等产品的重视度都提高，行业生产才能够更加规范，与人民生活息息相关的一系列必需品才能够更加安全，我们的人身安全也才能够得到保障！
